Paris, 1922. Non loin de la gare de Lyon, un règlement de compte entre malfrats et policiers provoque quelques remous auxquels se trouve bientôt mêlée Adèle Blanc-Sec, ses ennemis de toujours ainsi que bon nombre de celles et ceux qu'elle a pu croiser lors de la décennie précédente. Des tours du palais de justice aux Invalides en passant par le Père-Lachaise et son accès aux profondeurs insoupçonnées de la capitale, le ballet qui se met dès lors en place est étrangement rythmé par l'apparition de limules issus d'un autre âge.
Avec Le Mystère des profondeurs, Tardi reste fidèle à son thème ésotérisme et créatures fantastiques. Il a cependant choisi une autre époque le Paris des années folles. On peut note de nombreuses références au cinéma d'épouvante de cette époque.